综述：ACE2的主要功能性以及在新型冠状病毒中作用

甲状腺恶化可抑制煽动转激酶(ACE) 2是羧丝氨酸ACE的相异器物，羧丝氨酸降解甲状腺恶化可抑制II，这是氨基丁酸-甲状腺恶化可抑制种系统(RAS)的主要活功能性激酶。在2000年沃克ACE2之后，迄今为止一直描述了三种主要的ACE2机能。

首先，ACE2一直已是RAS的一个强力负最大限度表征，可最大限度ACE的多种机能。通过小分子甲状腺恶化可抑制II，ACE2在心甲状腺种系统和许多其他骨髓里推断借助于庇护所功用。

第二种ACE2被核对为惹来SARS大肠杆菌也是此次2019上新大肠杆菌的基本蛋白，而在SARS里，ACE2的降到在狂犬病染病后严重影响大肠心脏病的得病必要里起着最主要功用，关于上新大肠杆菌经由ACE2的研究者文献见前述链接。

第三，ACE2及其相异器物Collectrin均可与海上运输蛋白混合，并在大肠脏和肠道对的吸取里发挥最主要功用。

1.简介

氨基丁酸-甲状腺恶化可抑制种系统(RAS)在维持血压稳定状态以及哺乳动器物体液体液和食盐最大限度引人注意起着关化学键功用。RAS的异常激活与心甲状腺和大肠脏病因如心肌梗死、冠心病和心力心脏病的得病必要有关。氨基丁酸作为蛋白激酶，可切削甲状腺恶化可抑制原归因于甲状腺恶化可抑制I。甲状腺恶化可抑制煽动转激酶(ACE)是切削甲状腺恶化可抑制I归因于甲状腺恶化可抑制II的关化学键蛋白激酶，甲状腺恶化可抑制II（Ang II）是RAS的关化学键最大限度表征，并可通过两个G蛋白催化蛋白，甲状腺恶化可抑制II蛋白1改进型蛋白(AT1R)和甲状腺恶化可抑制II蛋白2改进型蛋白(AT2R)发挥生器物化学机能。尽管存在其他Ang II降解激酶(如有组织蛋白激酶和糜蛋白激酶)，但通常视为ACE是最大限度RAS里Ang II归因于的关化学键激酶，也不太可能是唯一有效的激酶。

2000年，发现了ACE的同系器物甲状腺恶化可抑制煽动转激酶2（ACE2）。随后的证据仅指出，ACE2通过将Ang II甲醇为甲状腺恶化可抑制1–7，对激活的氨基丁酸-甲状腺恶化可抑制种系统完成负最大限度。一些研究者背书甲状腺恶化可抑制1–7的煽动最大限度功用，这一功用是通过减缓多总共AT1蛋白介导的功用，引人注意是在甲状腺收缩和细单纯形上皮代谢物引人注意。因此，甲状腺恶化可抑制1–7由于其在心甲状腺种系统里的有益功用，是RAS种系统的关化学键都由部分。除了有着归因于甲状腺恶化可抑制-(1–7)意志力基本上，ACE2是一种多机能激酶，其有益缺点还不太可能是其功用于其他甲状腺活功能性激酶的意志力的结果。

随后，ACE2作为丝氨酸基本上的功用随之得到了概述。引人注意是，在2003年后，ACE2已被核对为乙改进型中风（SARS）大肠杆菌染病的一种要能蛋白，但也是抵挡乙改进型中风致死功能性大肠心脏病的一种庇护所功能性化学化学键。引人注目的是，ACE2的乙改进型中风大肠杆菌蛋白机能与其对Ang II甲醇的还原活功能性在必要上并无相关联，而ACE2介导的Ang II甲醇对于大肠庇护所免所受乙改进型中风改进型大肠炎得病必要的不良影响一直很最主要。换句话说，SARS必需了有着作为大肠庇护所功用的ACE2作为蛋白，让针对ACE2的小分子治疗（也就是上一次的论点）无能为力。

此部份，ACE2及其相异器物Collectrin已被核对为滤泡上皮细单纯形内层仅指出里功能性海上运输蛋白所需的要能化学化学键。Collectrin也不太可能在家兔β细单纯形上皮细单纯形家兔可抑制表皮和/或家兔细单纯形上皮细单纯形生长里发挥功用。

2.ACE家族化学化学键

ACE本来在1956年被复合借助于来时被被称作“心肌梗死降解激酶（hypertensin-converting enzyme）”。人类所ACE基因煽动应器苷酸设于17号碱基上，编码一种180kDa蛋白，有着两个相异复合器物。每个复合器物都有一个广为人知的钾混合基序，His-Glu-X-X-His(HEXH基序)，这种基序存在于许激酶里。ACE是一种I改进型跨上皮细单纯形糖蛋白，通过单个氨基前端跨上皮细单纯形区锚以定在质上皮细单纯形上。在人类所里，一直描述两种相异的ACE同工激酶，一种是在大肠内皮内层和小肠、肠、胎盘和脉络丛的滚状缘上皮细单纯形上发现的丰富的体细单纯形上皮细单纯形多种形式，另一种是仅仅在肾上腺里发现的ACE生发多种形式。这两种ACE大肠杆菌都是上皮细单纯形包蛋白，在细单纯形上皮细单纯形内层，它们作为部份切激酶分解可逆激酶。ACE可以从细单纯形上皮细单纯形内层甲醇，从而充作可溶激酶。然而，可溶ACE的生器物化学含意仍不明确。

绘出1.ACE，ACE2和Collectrin的部份延骨架

每种蛋白都是隐含频谱激酶的I改进型为基础蛋白，用粉紫色仅指出，而跨上皮细单纯形复合器物则用黑色仅指出。钾混合基序（HEMGH）在ACE里以此类推两次，在ACE2里以此类推一次，并且设于黄绿色凸仅指出的相异区部份延内。ACE2和Collectrin相互间的相异区部份延以紫色仅指出。总共字仅指的是每种人类所蛋白质里的总共。

ACE2由805个都由，是有着单一单纯形部份还原复合器物的I改进型跨上皮细单纯形糖蛋白。人类所ACE2基因煽动应器苷酸一直被沃克并被聚焦到X碱基上。像ACE一样，ACE2有两个复合器物:氨基前端还原复合器物和氨基前端复合器物。还原复合器物有一个活功能性基因座---钾铍丝氨酸复合器物---并且与ACE的氨基复合器物推断借助于41.8%的煽动应器苷酸一般功能性。ACE2的氨基前端复合器物与Collectrin有48%的煽动应器苷酸一般功能性，Collectrin是一种非还原蛋白，近来被证明在大肠脏的再吸取、肝脏β细单纯形上皮代谢物，以及不太可能家兔可抑制单纯形吐等引人注意有着关化学键功用。

3.ACE2机能

20世纪研究者注意到到ACE2主要在脊柱、大肠脏和肾上腺里聚焦，在其他多种有组织里低总体仅指出，更是是结肠和大肠，而后来的研究者也仅指出ACE2在肺脏和肠等其他骨髓里也有着最主要功用。在脊柱里，ACE2在内皮细单纯形上皮细单纯形和心肌细单纯形上皮细单纯形里仅指出。在大肠脏里，ACE2分布于管状滤泡上皮细单纯形的管腔内层；在肾上腺里，仅指出于肾上腺间质细单纯形上皮细单纯形。ACE2通常聚焦于滤泡上皮细单纯形的腔面，这与ACE相煽动，ACE似乎均匀分布在极化细单纯形上皮细单纯形的覆以上皮细单纯形和基底部份侧上皮细单纯形相互间。而当SARS大肠杆菌通过仅指出ACE2的细单纯形上皮细单纯形腔面完成染病时，其染病效力提高10倍。

3.1 ACE2的丝氨酸机能

ACE和ACE2都分属铍蛋白激酶的M2家族，其活功能性基因座部份延暴露于细单纯形上皮细单纯形部份内层，有助于可逆激酶的甲醇。ACE和ACE2都通过利用钾还原煽动应，钾与活功能性基因座内保守的乙酰里心原子，有助于水化学化学键对底器物正离子化学键的侄早先，成型非共价混合的。除了两个乙酰(设于HEXXH基序内)，还有一个甘氨酸碱基投身于钾离子的里心原子，设于ACE和ACE2里HEXXH基序的23个的前端。与激酶减缓剂(MLN4760)混合的ACE2相对于，天然ACE2的骨架种系统功能性揭示了一个大的“铰链弯曲”青年运动，其里丝氨酸复合器物的还原亚复合器物I和II表现借助于从开放到阻塞的演变。这种青年运动是由激酶减缓剂的混合惹来的，并为还原重上新聚焦关化学键碱基。

绘出2. ACE2在氨基丁酸-甲状腺恶化可抑制种系统里的功用示意绘出

甲状腺恶化可抑制I（Ang I； DRVYIHPFHL）充作ACE（一种二激酶基羧丝氨酸）的底器物，并被降解为甲状腺恶化可抑制II（Ang II； DRVYIHPF），这是当今RAS的主要活功能性激酶。 ACE2还原并灭活甲状腺恶化可抑制II，并归因于甲状腺扩张激酶甲状腺恶化可抑制1-7（Ang 1-7； DRVYIHPF），该激酶与Mas蛋白混合和/或甲醇为非活功能性激酶。 紫色记号仅指示ACE甲醇基因座； 蓝色记号推断ACE2甲醇基因座。应当仅指借助于，ACE2是一种非专一功能性蛋白激酶，可以甲醇多种其他底器物，例如Apelin。

尽管有共同之处，ACE和ACE2的机能相异；ACE从其底器物(二激酶基丝氨酸，DPP)里被囚一个化合器物端二激酶，而ACE2则切削一个(单羧丝氨酸)。ACE2还原可在吡啶和游离或碱功能性化合器物前端碱基相互间原则上分解的底器物的激酶。当AngI由ACE降解成类似器物甲状腺收缩剂AngII时，ACE2可甲醇Ang I，归因于推断为无活功能性的甲状腺恶化可抑制1-9激酶，然后可以通过ACE或其他丝氨酸降解为甲状腺扩张激酶Ang1-7。另部份，ACE2可并不需要甲醇Ang II归因于甲状腺恶化可抑制1–7，其高效率略高于将Ang I降解为甲状腺恶化可抑制1–9。ACE2晶体骨架的分辨率推断，这些底器物专一功能性差异是由于色氨酸-273与底器物的化合器物前端成型食盐桥（Salt-bridger），造成ACE2里混合腺较大，而在ACE里，该碱基被较大的谷氨N-胺碱基取代。虽然有已确以定的成型Ang 1-7的激酶，例如奥特普利芳(neprilysin)、脯氨N-内丝氨酸24.26和thimet若无丝氨酸，但ACE2的核对大幅度背书了Ang 1-7的生器物化学含意。这种激酶已被证明与G蛋白催化蛋白Mas相互功用，介导其甲状腺庇护所功用。ACE2还功用于激酶Apelin-13和Apelin-36的化合器物前端，并在人体液以高还原高效率从其里切削借助于。Apelin合成首先为77个前激可抑制，后加工成36个激酶的apelin-36；大幅度蛋白分解切削归因于Apelin-13。Apelin-13种系统给毒药有助于DDT和血清痉挛。引人注目的是，Apelin-13 (F13A)的化合器物前端碱基的润色失去了其降压功用，并大幅度拮抗野生改进型Apelin-13的功用，推断ACE2在Apelin激酶甲醇里有着功用。

ACE分解Ang I必须金属离子投身于。比如说，ACE2活功能性也所受金属离子的最大限度。然而，金属离子存在可上升ACE2对Ang I的分解，但减缓了AngII的甲醇。有人提借助于氯化器物混合则会惹来活功能性基因座构象的细微推移，这种推移则会有助于或阻碍底器物混合。金属离子上升至超过100毫托马斯，虽然仍处于人血里荷尔蒙pH，但已可上升ACE2对Ang I的切削，减少了ACE2对AngII的切削，。这将有着上升甲状腺收缩功能性的Ang II在大肠脏里均匀分布pH的功用，此部位甲状腺收缩功能性的Ang II和ACE2都有高总体的仅指出，且细单纯形上皮细单纯形部份金属离子总体波动较大。

3.2 .ACE2还原活功能性的激酶减缓剂和活化剂

各种ACE激酶减缓剂，如卡托普利和赖诺普利不不良影响ACE2的活功能性，而ACE2活功能性可被二激酶Pro-Phe减缓，并且据此一直开发了特以定的ACE2激酶减缓剂，例如激酶类似器物DX600和MLN 4760 ((S，S)-2-[1-氨基-2-[3- (3，5-二氯苄基)-3H-N-胺4-基]-乙胺基]-4-甲基萘)。MLN 4760是第一个基于Ang I的化合器物端二激酶(His-Leu)合理内部设计的ACE2激酶减缓剂，有着较高的效价(Ki=0.44 nM)和专一功能性。ACE2对ACE的煽动最大限度轴促使研究者人员考虑ACE2对啮齿动器物乳癌的不太可能不良影响。通过基因煽动应器苷酸治疗或私营化蛋白完成ACE2治疗无论如何改善了心肌梗死、动脉粥样薄片和大肠脏病因。基于电子构象的毒药器物筛选断以定了两种ACE2激活剂化合器物(xanthenone和resorcinolnaphthalein)，均可里度减慢ACE2活功能性。然而，尚为不明确这些化合器物的专一功能性。

3.3 ACE2的丝氨酸非反之亦然机能

尽管ACE2作为丝氨酸还原Ang II甲醇，但近来的研究者仅指出ACE2的跨上皮细单纯形区也有着生器物化学机能。2003年，乙改进型中风疫情威胁到世界，ACE2被核对为致病病原体乙改进型中风大肠杆菌的机能蛋白。仅指出ACE2非还原活功能性突变体的细单纯形上皮细单纯形一直受限制乙改进型中风狂犬病染病，这仅指出ACE2的丝氨酸功用对于乙改进型中风狂犬病带入病原体细单纯形上皮细单纯形不是要能的。与生器物化学结果相符，骨架种系统功能性仅指出，乙改进型中风大肠杆菌Spike蛋白交谈ACE2还原复合器物的亚复合器物I的覆以端，但不不良影响亚复合器物II，也不阻塞丝氨酸活功能性基因座。当乙改进型中风改进型大肠炎大肠杆菌与ACE2连接时，ACE2的部份复合器物被甲醇，而跨上皮细单纯形复合器物被内在化，使狂犬病颗粒-病原体细单纯形上皮细单纯形大幅度融合。因此，尽管详细的必要仍不明确，但ACE2的跨上皮细单纯形区与乙改进型中风大肠杆菌-蛋白煽动应器糖体在乙改进型中风大肠杆菌染病里从细单纯形上皮细单纯形上皮细单纯形到细单纯形上皮基质的海上运输有关。

绘出3. ACE2的翻译后润色； 解构和折断

SARS大肠杆菌（SARS-CoV）以Clathrin蛋白反之亦然方式与ACE2混合并内在化，以使其带入细单纯形上皮细单纯形。 上皮细单纯形融合是通过蛋白激酶（例如胰蛋白激酶或furin蛋白激酶）Spike介导激活，狂犬病RNA被被囚到细单纯形上皮基质里，从而激起SARS染病。 跨上皮细单纯形蛋白激酶（ADAM17）切削ACE2的细单纯形上皮细单纯形部份近上皮细单纯形区部份延，将还原活功能性的单纯形部份部份延被囚到细单纯形上皮细单纯形部份环境里。 尚为不明确这种ACE2甲醇究竟适度SARS得病。

绘出4. ACE2与B0AT1海上运输蛋白的相互功用

ACE2与B0AT1海上运输蛋白（SLC6A19）相互功用，这是肠道滤泡上皮细单纯形里该海上运输蛋白的极化内层仅指出所要能的。 尚为不明确ACE2的切削究竟适度为B0AT1发放里功能性。

DDT大肠脏复合的Collectrin基因煽动应器苷酸在再生收集管里的仅指出种系统功能性。Collectrin与ACE2的化合器物前端有47.8%的单一功能性；然而，与ACE2相异，Collectrin缺乏活功能性羧丝氨酸还原复合器物（绘出1）。初次调查结果记录了Collectrin聚焦在集合管滤泡上皮细单纯形的细单纯形上皮基质里，但大幅度的研究者仅指出Collectrin主要聚焦在桡骨管状滤泡上皮细单纯形的滚状缘(管腔侧)。通过对血清的基因煽动应器苷酸聚焦研究者，偶然发现Collectrin是里功能性海上运输蛋白的最主要最大限度表征。Collectrin敲除血清的尿液里借助于现中毒的里功能性(酪氨酸和苯丙氨酸)。生化研究者仅指出，Collectrin与B0AT1里功能性海上运输蛋白混合，并对这些海上运输蛋白在小肠桡骨毛细血管再吸取所需的细单纯形上皮细单纯形内层的正确仅指出起关化学键功用。尽管骨架完全相同，ACE2这不与大肠脏里的海上运输蛋白混合，而是与肠道里的海上运输蛋白混合，在肠道里ACE2相对仅指出，被吸取。而ACE2的这一机能与其丝氨酸活功能性无关，其丝氨酸活功能性不是与海上运输蛋白一对一所要能。

绘出1.ACE，ACE2和Collectrin的部份延骨架

每种蛋白都是隐含频谱激酶的I改进型为基础蛋白，用粉紫色仅指出，而跨上皮细单纯形复合器物则用黑色仅指出。钾混合基序（HEMGH）在ACE里以此类推两次，在ACE2里以此类推一次，并且设于黄绿色凸仅指出的相异区部份延内。ACE2和Collectrin相互间的相异区部份延以紫色仅指出。总共字仅指的是每种人类所蛋白质里的总共。

4.ACE2仅指出的最大限度

4.1 .ACE2的煽动应器糖体抑制

ACE2本来是使用人类所心脏病功能性左心室的cDNA创刊号沃克的，而ACE2 mRNA总体的仅指出则根据荷尔蒙和病理条件而动态推移。目前日益多的证据仅指出，ACE激酶减缓剂或AT1蛋白阻滞剂对RAS的减缓功用则会上调ACE2mRNA的仅指出。减缓食盐皮质激可抑制（或胺类）不太可能通过减缓胆固醇而上升了巨噬细单纯形上皮细单纯形里的ACE2 mRNA。最主要Ang II、细单纯形上皮细单纯形表征和NF-κB在内的黏上皮细单纯形频谱不太可能则会减缓ACE2煽动应器糖体。干扰可抑制-γ和黏上皮细单纯形细单纯形上皮细单纯形表征-4降到滤泡上皮细单纯形里ACE2基因煽动应器苷酸的仅指出。因此，黏上皮细单纯形频谱，最主要Ang II、细单纯形上皮细单纯形表征和煽动应器表征κB，均不太可能减缓ACE2煽动应器糖体。

Ace2敲除血清脊柱减压可借基因煽动应器苷酸的上调。有组织均匀分布减压上升了人和DDT冠心病里ACE2的仅指出但在DDT模改进型研究者里，不则会注意到到冠心病里ACE2基因煽动应器苷酸总体的推移。ACE2所致仅指出减缓脊柱成母细单纯形上皮细单纯形减压可借的胶原降解。在减压的大肠平滑肌细单纯形上皮细单纯形里，减压20世纪的ACE2基因煽动应器苷酸总体升高，HIF（减压可借表征）-1α积累后的早期减缓至接近弧总体。因此，低氧条件下ACE2仅指出的抑制一直不易明确，不太可能是环境或细单纯形上皮细单纯形/骨髓反之亦然的。全煽动式维甲酸也推断借助于能提高自发功能性心肌梗死DDT的ACE2基因煽动应器苷酸总体。肺细单纯形上皮细单纯形煽动应器表征1β (HNF-1β，TCF2)学荷尔蒙的都应该大略了解，是一种有组织专一功能性煽动应器糖体表征，其在人类所里的突变不太可能则会造成小肠腺肿、乳房病变、肝脏变小和MODY5。在细单纯形上皮细单纯形系里，ACE2被核对为HNF-1β的并不需要靶基因煽动应器苷酸，并非HNF-1α (TCF1)，并且在ACE2启动子；还有多个HNF-1β混合基因座。ACE2相异器物Collectrin设于靠近X碱基上的ACE2基因座，也是HNF-1煽动应器糖体表征的靶基因煽动应器苷酸，最主要肝脏β细单纯形上皮细单纯形里的HNF-1α和小肠滤泡上皮细单纯形里的HNF-1β。因此，我们可以推断ACE2和Collectrin基因煽动应器苷酸的仅指出是由HNF-1煽动应器糖体表征协同最大限度的。

4.2 .ACE2折断和解构

ACE2被核对为乙改进型中风大肠杆菌蛋白，据报道，ACE2作为原始化学化学键和/或其跨上皮细单纯形区在染病时与乙改进型中风狂犬病半透明一起被解构，此内吞功用对狂犬病染病至关最主要。即使私营化SARS内层化合器物 Spike蛋白与ACE2相互功用时，解构也能发生。一直有人提借助于两种途径，即Clathrin蛋白反之亦然和非反之亦然乙改进型中风改进型大肠炎大肠杆菌带入靶细单纯形上皮细单纯形途径。然而，ACE2细单纯形上皮基质尾的功用是有疑虑的；例如在另一项研究者里，ACE2细单纯形上皮基质尾的缺失这不不良影响乙改进型中风改进型大肠炎-CoV的带入，但它则会减弱这一每一次。与ACE完全相同，ACE2可所受到近上皮细单纯形甲醇事件(折断)的不良影响，被囚还原活功能性单纯形部份复合器物。佛波酯、离子霉可抑制、内毒可抑制、黏上皮细单纯形细单纯形上皮细单纯形表征-1β或坏死表征α可刺激该每一次。折断是由混杂的“sheddase”，ADAM17(或TACE，坏死表征-α降解激酶；绘出3)介导，ADAM17-敲除细单纯形上皮细单纯形里，ACE2折断减少。此部份，钙调蛋白混合基因座在ACE2的单纯形质前部被核对，钙调蛋白的减缓上升ACE2单纯形部份复合器物向培养上清液的被囚（折断）。尽管因为可逆ACE2和移去的单纯形内复合器物的功用尚为未断以定，因为ACE2单纯形部份复合器物折断的荷尔蒙功用一直不易断以定，但折断似乎与乙改进型中风改进型大肠炎-CoV细单纯形上皮细单纯形的带入和脱氧煽动应器糖煽动应器酸有关，并且ADAM17激酶减缓剂可在人体液减缓乙改进型中风改进型大肠炎-CoV的脱氧煽动应器糖煽动应器酸。

请注意：

10.1007/s11427-020-1637-5?slug=abstract

(20)30183-5/fulltext

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